TTP399: Die erste Pillen-Therapie für Typ-1-Diabetes?

Eine neue Pille, die einmal am Tag eingenommen wird, könnte die erste ihrer Art zur Behandlung von Typ-1-Diabetes (T1D) sein.

Das in North Carolina ansässige Pharmaunternehmen entwickelt derzeit vTv Therapeuticswird dieses zukünftige Medikament genannt TTP399. Das ist ein Name, der sich noch in der Erprobungsphase befindet und später durch einen schickeren Markennamen ersetzt werden soll.

Wenn es auf den Markt kommt, könnte diese tägliche Pille, die zusammen mit Insulin eingenommen wird, zu niedrigeren A1C-Werten, einer längeren Verweildauer des Blutzuckers im Normbereich (TIR) ohne das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie (gefährlich hohe oder niedrige Blutzuckerwerte), einem geringeren Insulinbedarf und keinen Nebenwirkungen führen, die oft mit zusätzlichen Medikamenten einhergehen, die bessere Blutzuckerwerte versprechen.

Bis heute gibt es keine derartigen oralen Behandlungen für T1D. Es gibt nur ähnliche Medikamente für Typ-2-Diabetes (T2D), die von Menschen mit T1D häufig „off-label“ (d. h. ohne Zulassung durch die Food and Drug Administration) eingesetzt werden.

„Das würde Geschichte schreiben“, sagte Dr. John Buse, Direktor des Diabetes Center und des Translational and Clinical Sciences Institute an der University of North Carolina (UNC) at Chapel Hill School of Medicine.

„Das Wichtigste ist, dass es das erste Medikament ist, das in den USA für Typ-1-Diabetes zugelassen werden könnte, und dass es nicht die Achillesferse hat, die wir oft bei anderen Behandlungen neben Insulin gesehen haben“, sagte er.

Was ist TTP399?

Dieser niedermolekulare Wirkstoff ist ein leberselektiver Glukokinase-Aktivator (GKA)Das bedeutet, dass es auf die Leber abzielt und im Wesentlichen dazu beiträgt, die natürliche Glukoseerfassung und -reaktion des Körpers zu verbessern.

In der Leber sorgt TTP399 dafür, dass Glukose effizienter in Energie umgewandelt wird und der Blutzuckerspiegel nicht so stark ansteigt wie sonst. (Der Blutzuckerspiegel steigt nach dem Essen an, vor allem nach dem Verzehr von Kohlenhydraten.)

GKA-Verbindungen wurden ein Bereich von Interesse in der Entwicklung von Diabetes-Medikamenten seit den 1990er Jahren, vor allem für T2D, haben aber oft zu unerwünschten Wirkungen bei Menschen geführt und waren daher nicht so erfolgreich für neue Behandlungen wie einst erhofft.

Dies ist die erste Studie, die sich auf T1D konzentriert.

Vielversprechende Forschung

Die klinische Forschung bestätigt die vielversprechende Wirkung von TTP399 auf die Behandlung von T1D.

Im Juni 2019 veröffentlichte der vTv die Ergebnisse des ersten Teils seiner zweigleisigen Phase-II-Studie, die als Simplici-T1-Studie.

Diese multizentrische „Lern- und Bestätigungsstudie“ umfasste 20 Teilnehmer, die sowohl Insulinpumpen als auch CGMs verwendeten. in der ersten EtappeDie Studie zeigt, dass der Blutzuckerspiegel nach 12 Wochen insgesamt um 0,6 Prozent gesunken ist und weniger Insulin verbraucht wurde, ohne dass es zu Hypos oder einer diabetischen Ketoazidose (DKA) gekommen ist.

Eine zweite Etappe folgte mit Ergebnissen Anfang 2020 veröffentlichtum 85 Teilnehmer mit T1D einzubeziehen, die CGMs sowohl mit Insulinpumpen als auch mit MDI-Therapie (Multiple Daily Injection) verwenden, um die Studienteilnahme zu erweitern.

Die Ergebnisse zeigten Verbesserungen des Blutzuckerspiegels ähnlich wie in der ersten Etappe, wobei eine sekundäre Analyse die Möglichkeit ausschloss, dass zusätzliches Insulin für die Verbesserung des Blutzuckerspiegels verantwortlich war. Insgesamt sank der Blutzuckerspiegel bei denjenigen, die TTP399 einnahmen, um 0,21 Prozent.

Buse, der die Studie leitete, weist darauf hin, dass es bei jeder klinischen Studie für ein zusätzliches Medikament zur Insulintherapie wichtig ist, alle Insulinänderungen, die im Laufe der Studie vorgenommen werden, genau zu berücksichtigen. Das ist hier geschehen und hat zu den gleichen positiven Ergebnissen geführt, sagt er.

Dr. John Buse

Bei zwei Dritteln der Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer sank sowohl der Blutzuckerspiegel als auch die Menge des benötigten Insulins, sagt er – einschließlich eines 11-prozentigen Rückgangs der Insulindosis zu den Mahlzeiten.

Beeindruckend war auch, dass sich die TIR bei denjenigen, die TTP399 während des Versuchszeitraums einnahmen, um etwa 2 Stunden pro Tag verbesserte.

„Das zeigt mir, dass dieses Medikament zumindest bei einer bestimmten Gruppe von Patienten genau das tut, was wir wollen“, sagte Buse und fügte hinzu, dass es bisher unklar ist, ob die weniger Hypos auf die geringeren Insulindosen zurückzuführen sind.

„Aber auch hier sehen wir, dass diese Ergebnisse kein Zufall sind, denn sie treten weiterhin in den Studien auf“, sagte er.

Bis heute wurde dieses Präparat in 12 klinischen Studien untersucht, darunter auch in einer 6-monatigen Studie, in der Teilnehmer mit T2D eine anhaltende, deutliche Senkung des Blutzuckerspiegels sowie keine Hypoglykämie oder DKA feststellten.

Buse ist der Meinung, dass einer der wichtigsten Aspekte von TTP399 darin besteht, dass es keine herkömmlichen unerwünschten Wirkungen wie erhöhte Cholesterinwerte oder Übelkeit aufweist, die in der Vergangenheit bei der Erforschung von GKA-Molekülen für T2D häufig auftraten und bei Zusatzmedikamenten, die neben Insulin eingesetzt werden, häufig vorkommen.

„Ich bin sehr begeistert von diesem Medikament als Zusatztherapie für Typ-1-Diabetes, die zusammen mit Insulin eingesetzt werden kann, und es kann eine große Wirkung haben“, sagte Buse, vor allem für Patienten, die Probleme mit der genauen Insulindosierung haben.

„Der einzige Wermutstropfen bei dieser ganzen Geschichte ist, dass wir im Moment nur über eine Handvoll Patienten sprechen“, gibt er zu bedenken.

„Wir brauchen auf jeden Fall größere Studien mit mehr Menschen und an mehr Standorten als nur der UNC. Dann werden wir mit größerer Gewissheit wissen, wie groß der Nutzen ist“, sagte er.

20 Jahre in der Entwicklung

Interessanterweise entstand das Konzept für TTP399 vor etwa 20 Jahren – kurz nachdem vTv im Jahr 2000 als TransTech Pharma gegründet wurde und eine eigene Technologie zur Entwicklung von niedermolekularen Wirkstoffen einsetzte.

Damals war der Pharmariese Novo Nordisk, einer der drei großen Insulinhersteller weltweit, an einem kleinen Molekül interessiert, das auf die GKA in der Leber, aber nicht in der Bauchspeicheldrüse abzielt.

TransTech nutzte damals seine Technologie, um dieses spezielle kleine Molekül zu entdecken und arbeitete mehrere Jahre lang mit Novo zusammen.

Vor etwas mehr als einem Jahrzehnt wandte sich Novo jedoch von den kleinen Molekülen ab und gab die Forschung auf. vTv durfte den von ihm entdeckten Wirkstoff TTP399 behalten und die Forschung selbst weiterführen.

„Wir haben uns von einer Idee zu diesem Medikament hin zu Tests für Typ 2 entwickelt und konzentrieren uns jetzt auf Typ 1“, sagt vTv-Geschäftsführer Steve Holcombe.

Ein Meister aus Spanien

Dr. Carmen Valcarce

Federführend bei dieser TTP399-Forschung ist Dr. Carmen Valcarce, Executive Vice President und Chief Scientific Officer von vTv, die sich von Anfang an mit diesem Medikament beschäftigt hat.

Als Erfinderin, deren Name im Laufe der Jahre auf zahlreichen Patenten zu finden ist, hatte Valcarce bei Novo Nordisk in Übersee als Projektleiterin für GKA gearbeitet, bevor sie 2007 Spanien verließ, um bei vTv in den USA zu arbeiten und ihre Forschung an diesem speziellen Wirkstoff fortzusetzen.

„Es war unglaublich zu sehen, wie ihre Idee von Grund auf wuchs, als sie mit ihrem Mann und ihrem Sohn aus Spanien über das Meer kam, um US-Bürgerin zu werden und Teil unseres Teams zu werden, das dieses Projekt vorantreibt“, sagte Holcombe. „Sie ist jetzt eine der Experten hier in den USA, sowohl aus klinischer als auch aus wissenschaftlicher Sicht, und sie ist mit so viel Leidenschaft dabei.

Als kleines Unternehmen etwa eine Stunde westlich des renommierten North Carolina Research Triangle, das von großen Forschungsuniversitäten umgeben ist, hat vTv etwa zwei Dutzend Mitarbeiter und ist konzentriert sich auf TTP399 sowie sieben oder acht weitere kleine Moleküle, die sich in frühen bis mittleren Phasen der klinischen Prüfung befinden.

„Das ist im Moment unser Zugpferd, an dem die meisten unserer Investoren interessiert sind“, sagte Holcombe. „Wir sind der Meinung, dass wir in einer einzigartigen Position sind, und wir werden es weiter vorantreiben.

Die Pille auf den Markt bringen

Holcombe sagt, dass sie hoffen, bis Ende 2020 die Genehmigung der FDA zu erhalten, um die Phase-III-Studie mit mehr Teilnehmern und Standorten zu beginnen und die Produktkennzeichnung fertigzustellen.

Ein Teil dieses Zeitplans hängt von den Verzögerungen ab, die COVID-19 bei der Durchführung von klinischen Forschungsversuchen verursacht, insbesondere bei der Blutabnahme und der Medikamentendosierung, die persönlich stattfinden.

Daher könnte es noch mindestens ein oder zwei Jahre dauern, bis die klinischen Studien in der Spätphase Gestalt annehmen und die Kommerzialisierung beginnen kann.

Holcombe weist darauf hin, dass vTv ein Unternehmen in der klinischen Phase ist, was bedeutet, dass es wahrscheinlich daran arbeiten wird, einen Partner zu finden, der daran interessiert ist, das Medikament zu erwerben oder es zum Verkauf zu lizenzieren. (Das ist nicht ungewöhnlich und kommt in der Pharmabranche regelmäßig vor).

Das bedeutet, dass TTP399, sobald die klinische Forschung abgeschlossen und die FDA-Bewertung abgeschlossen ist, wahrscheinlich von einem anderen Pharmaunternehmen auf den Markt gebracht und verkauft wird – möglicherweise sogar vom Insulinhersteller Novo, der von Anfang an dabei war.

„Wir haben mit einigen größeren Pharmafirmen gesprochen, die gesagt haben, dass sie interessiert sein könnten, sobald wir mehr Daten vorlegen können. Diese Leute sind interessiert, weil sie es gerne in die Medikamententasche stecken und zusammen mit allem anderen, was sie verkaufen, anbieten würden“, sagte Holcombe.

Als Menschen, die selbst seit Dutzenden von Jahren mit T1D leben, würden wir auch gerne eine einfache und wirksame Tablette für den täglichen Gebrauch in unsere Medikamententasche stecken.